AMPK y mTOR

AMPK y mTOR

¿Alguna vez te has preguntado qué son, cómo funcionan y para que sirven AMPK y mTOR? Hoy te explicamos y damos respuesta a estas dudas.

Qué es AMPK y mTOR

AMPK y mTOR son dos reguladores biomoleculares del metabolismo a fin de alcanzar un equilibrio energético en función del escenario en el que nos encontremos:

  • AMPK predomina sobre mTOR en el kilómetro 30 de una maratón
  • mTOR predomina sobre AMPK después de una comida post-entrenamiento rica en nutrientes.

Ambos conceptos han sido altamente tergiversados por los medios de comunicación, intentando reducir al mínimo un campo tan complejo como es la transcriptómica.

Entrenamiento

Actualmente prácticamente cualquier cosa que un usuario promedio conoce sobre estas dos dianas moleculares es errónea por tener una visión parcial.

Antes de nada me gustaría decir que en este artículo se va a abordar un enfoque básico y superficial de estos conceptos, con un lenguaje lo más comprensible posible.

Hay que tener en cuenta que estamos hablando de un campo de estudio extremadamente complejo y que requiere de una fuerte comprensión de campos como la metabolómica o la proteómica.

¡Vamos a ello!

Qué es AMPK

AMPK es una proteína quinasa con dominio de serina/treonina que actúa como un regulador un sensor clave en la regulación de la energía celular y su activación promueve el catabolismo e inhibe el anabolismo, incrementando la producción de energía a partir de sustratos e inhibiendo el consumo de energía en reacciones de reducción.

AMPK significa proteína quinasa activada por AMP.

El AMP es un subproducto de la degradación de ATP, nuestra moneda energética.

Por tanto, cuando las concentraciones de AMP intracelular aumentan quiere decir que el ratio ATP:AMP disminuye, y es una señal de deprivación energética que activa AMPK al unirse a los receptores de su subunidad gamma afines al AMP.

Adenosín

Figura I. Estructura del adenosín fosfato (mono-, di-, y tri-).

AMPK está compuesto por 3 subunidades (alfa, beta y gamma), cada una de ellas afines a un señalizador diferente; y a su vez, cada una de las subunidades está compuesta por subtipos de subunidades, teniendo alfa 1, 2; beta 1, 2; gamma 1, 2, 3…

AMPK también es un concepto que se utiliza de forma generalizada pero errónea ya que AMPK es una familia de 13 quinasas que podemos encontrar en el genoma humano y debemos especificar a cuál de las isoformas hacemos referencia para evitar confusiones.

Aún así, en este artículo se tratará AMPK como concepto genérico para no hacer más denso el tema.

Pero es importante comprender que AMPK no es algo sencillo y estático, si no un compendio de proteínas, con unidades y subunidades que cumplen funciones específicas y se distribuyen de forma heterogénea en los tejidos del organismo.

Qué es mTOR

mTOR es una proteína quinasa con un dominio de serina/treonina que forma complejos funcionales con otras proteínas, de ahí que se conozca como mTORCx, que a su vez se expresa en dos subcomplejos:

  1. mTORC1
  2. mTORC2

Cada uno posee subunidades específicas: mTOR, Raptor, mLST8, PRAS40; y mTOR, Rictor, mSin1, Protor, mLST8; respectivamente.

Estas unidades influyen la actividad de cada complejo mTOR de una forma diferente, responden ante diferentes estímulos químicos, y es importante conocer el papel de cada subunidad para saber exactamente de qué estamos hablando cuando hacemos referencia a “mTOR”.

Energía

Pero es un aspecto en el que no voy a ahondar tampoco, hablaremos como mTOR refiriéndonos a mTORC1 y siempre hablaré del complejo como concepto global a menos que me refiera específicamente a alguna de las proteínas que lo conforman.

mTOR actúa como un regulador de procesos anabólicos a nivel celular: modula el crecimiento celular, acelera el ciclo celular, promueve la supervivencia celular e inhibe la autofagia.

Cuál es la relación entre AMPK y mTOR

No hay que ser un genio para darse cuenta de que estamos hablando de dos conceptos opuestos ¿no?

  • AMPK es un sensor de bajo estatus energético, que promueve el catabolismo para la obtención de energía;
  • mTOR es un complejo proteico que actúa como un promotor del gasto energético para la biosíntesis de macromoléculas.

REDOX

Figura II. Reacciones REDOX.

La cosa no es tan sencilla pero sí, a grandes rasgos así funciona, AMPK “rompe” para darnos energía y mTOR gasta energía para “construir”.

Es importante que exista un equilibrio entre ambas proteínas, ya que hay una relación negativa generalizada entre ellas (hay algún caso que no es así pero excede la explicación de este artículo).

Por lo que actúan como en una carrera de relevos

Relevos

Figura III. Testigo en una carrera de relevos.

Primero corre uno y le da el testigo al otro para que continúe la carrera, y así se van alternando para que todo funcione correctamente en el organismo.

La sobreexpresión de uno de los dos complejos lleva a una desregulación que produce alteraciones en el estado de salud de las personas.

Perder el equilibrio entre ambos sensores no es sencillo, pero cuando ocurre aparecen:

  • Cánceres y enfermedades neurodegenerativas por crecimiento celular descontrolado y excitotoxicidad;
  • Enfermedades metabólicas como la diabetes tipo II o la obesidad;
  • Enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide y enfermedades autoinmunes.

Desregulación equilibrio AMPK/MTOR

Figura IV. Mecanismo a través del cual la desregulación del equilibrio AMPK/mTOR conduce a la aparición, desarrollo y resistencia de tumores.

Pues aquí estamos, empeñados en:

  • “…¿cuántas horas tengo que ayunar para bloquear mTOR completamente…”; o
  • “…¿cada cuantas horas tengo que comer para que AMPK no me bloquee mTOR y me impida crecer?…”

¡Que las cosas no son tan sencillas, copón!

Cómo funciona AMPK

AMPK como ya hemos dicho consta de 3 subunidades:

  • alfa: se activa por la activación previa de quinasas que “van antes”.

Imagínate una cascada, la señalización intracelular funciona así: se activan unas proteínas o factores de transcripción que activan unos, bloquean otros…

Y así van apareciendo efectos fisiológicos.

Señalización

Figura V. Ejemplo de cascada de señalización iniciada tras el consumo de kurozu, resveratrol y restricción calórica, mediada por SIRT1 y AMPK con los efectos fisiológicos finales.

  • beta: Es un importante sensor a las concentraciones de glucosa (y glucógeno)
  • gamma: Es un importante sensor energético, sensible a la ratio ADP:AMP.

Activación de AMPK

La activación de AMPK a través de diferentes mecanismos, entre otros factores:

  • Incrementa el transporte de los ácidos grasos a la mitocondria, favoreciendo la oxidación de grasas;
  • Aumenta la traslocación de GLUT4 a la membrana celular, favoreciendo la entrada de glucosa a la célula y un cuadro hipoglucémico;
  • Regula la activación de PGC-1α, promoviendo la biogénesis mitocondrial e inhibe un modulador de la gluconeogénesis hepática, impidiendo la reducción de glucosa a glucógeno.

Activación AMPK

Figura VI. Activación y funciones de AMPK.

AMPK es una quinasa de “emergencia”, si baja la energía ella lo detecta, y entra en “modo surviving” para obtenerla como sea.

Degrada estructuras dañadas de las células para obtener energía de ellas; estructuras que deben ser recicladas para que estemos bien a nivel orgánico, la famosa autofagia de la cual hablaremos más adelante.

Con AMPK en cabeza, no construyes, destruyes y saneas.

Cómo funciona mTORC1

mTOR forma parte de 2 complejos funcionales: mTORC1 y MTORC2.

mTORC1 es el más relevante para nosotros, ya que es aquel que es sensible a nuestros cambios en el comportamiento: tales como la dieta o el descanso.

mTORC2 responde ante la insulina y los factores de crecimiento, que aunque sí es cierto que pueden ser modulados por nosotros mismos, no es tan sencillo.

mTORC2 actúa como un promotor de la fosforilación de mTORC1.

¿Cuándo se activa mTORC1?

Ante las concentraciones de glucosa en la célula, de aminoácidos, y en general de energía;

Además, ante la detección de promotores del crecimiento celular (aquí también entran los factores de crecimiento).

mTOR entiende que hay energía, hay reservas, podemos ponernos a construir y gastar recursos sin miedo, porque nos sobra, él lo detecta.

Activación mTOR

Figura VII. Activación y funciones de ambos complejos mTOR.

Leucina y mTOR

Uno de los temas más tratados es la activación de mTORC1 por la leucina, que si bien es cierto, de nuevo es una visión parcial de un tema complejo.

Los aminoácidos en general, su concentración, en especial la presencia de leucina y arginina en la célula modulan la subunidad RAPTOR de mTORC1.

Esto lo consiguen gracias a la activación de una subfamilia de GTPasas llamadas Rag, la cual interactúa de forma unidireccional con RAPTOR.

Disponibilidad de energía

Figura VIII. Efectos de dos condiciones de disponibilidad de energía sobre la (in-)activación de mTOR.

Esta interacción lleva a la activación o la inactivación de mTOR y, por tanto, a la respuesta que recibirá el organismo. ¿Cuál será la orden: construir o destruir?

Por eso es importante (entre muchas otras cosas) consumir proteínas para ganar masa muscular; ¡y calorías!.

Necesitamos un superávit energético para activar uno de los principales (que no el único) mecanismo de crecimiento celular: mTORC1.

mTORC1 también es un importante modulador de la biogénesis ribosomal, es decir, de la proliferación de los orgánulos donde se construyen las proteínas que luego formarán parte de nuestro tejido muscular.

Síntesis ribosomal

Figura IX. Síntesis ribosomal de proteínas con mRNA y tRNA.

Cuál es la interacción entre AMPK y mTOR

La relación que existe entre AMPK y mTOR es compleja, y aunque a grandes rasgos se resuma a: “antagonismo”, los mecanismos dejan la puerta abierta a posibles interacciones positivas entre ambos factores.

A grandes rasgos la relación entre ambas proteínas es la siguiente:

Relación Biomolecular

Figura X. Relación biomolecular entre AMPK y mTOR.

Una visión simplificada pero bastante precisa del esqueleto central de la pathway.

mTORC1 se activa ante el aumento de la concentración de aminoácidos intracelulares (vía Rag/RAPTOR), ante el aumento general de la disponibilidad energética y ante la presencia de factores de crecimiento vía mTORC2.

La activación de mTORC1 inhibe 4EBP1, un miembro de la familia 4EBP que a su vez inhibe eIF4E, un iniciador de la traslación de proteínas.

También activa la quinasa S6, una proteína directamente vinculada a la síntesis de proteínas y el crecimiento celular.

Efectos mTOR

Figura XI. Efectos de mTORC1 y activación downstream sobre la síntesis proteica muscular.

mTORC1 está directamente inhibido a través del bloqueo de la fosforilación de RAPTOR por AMPK, por lo que AMPK posee un mecanismo directo de inhibición de mTORC1.

Rheb es el promotor más directo de la activación de mTORC1, que también es bloqueado directamente por un mecanismo independiente de AMPK pero dependiente de la baja disponibilidad energética en la célula: PRAK.

AMPK también activa TSC, dos complejos funcionales que bloquean Rheb, por lo que AMPK también posee mecanismos indirectos de bloqueo de mTORC1, TSC se inhibe por la activación de la vía de la insulina dependiente de PI3K-Akt que regula también mTORC2, por lo que este subcomplejo posee la capacidad de enfrentar la acción de AMPK sobre la inhibición de mTORC1.

Cascada activación

Figura XII. Cascada de activación IRS-PI3K-AKT sobre la activación de mTORC1.

¿Cuál es la relación con la autofagia?

De igual forma, ambas regulan la autofagia:

Un proceso degradativo donde los componentes de las células estructural o funcionalmente dañados se “marcan” para su degradación (reciclaje).

AMPK promueve la autofagia a través de la activación del complejo ULK1, mientras que mTOR la inhibe fosforilando en otro dominio el mismo complejo:

Fosforilización

Figura XIII. Activación e inactivación de ULK1 por fosforilación mediada por mTORC1 y AMPK.

Ambos mecanismos regulan el proceso de autofagia, que a su vez regula procesos como el envejecimiento, la aparición de determinados tipos de cáncer, alteraciones neuroendocrinas…

Conclusiones

Mientras estén equilibrados fisiológicamente no hay ningún problema por el que preocuparse.

Ni nada que ayunar, ni nada que restringir…, no os preocupéis tanto de los mecanismos moleculares que subyacen determinados efectos fisiológicos y concentraos en mantener un estilo de vida lo más saludable posible, acorde a vuestros objetivos.

Autofagia

Figura XIV. Efectos de la autofagia en el organismo.

Fuentes Bibliográficas

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